Fibrosi cistica.Verso una cura per tutti
La fibrosi cistica è la malattia genetica grave più diffusa.
E’ una patologia multiorgano, che colpisce soprattutto l’apparato respiratorio e quello digerente. E’ dovuta ad un gene alterato, cioè mutato, chiamato gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), che determina la produzione di muco eccessivamente denso. Questo muco chiude i bronchi e porta a infezioni respiratorie ripetute, ostruisce il pancreas e impedisce che gli enzimi pancreatici raggiungano l’intestino, di conseguenza i cibi non possono essere digeriti e assimilati.
Si stima che ogni 2.500-3.000 dei bambini nati in Italia, 1 è affetto da fibrosi cistica (circa200 nuovi casi all’anno).
La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine. Oggi quasi 6.000 bambini, adolescenti e adulti affetti da FC vengono curati nei Centri Specializzati in Italia. Per merito dei continui progressi terapeutici, assistenziali, nonché diagnostici, la prevalenza dei pazienti FC in Italia, con età uguale e superiore ai 18 anni, è del 60.5%
Il malfunzionamento o l’assenza della proteina CFTR determina una carenza di cloro e acqua nelle secrezioni.
Le secrezioni mucose povere di acqua e vischiose tendono a ristagnare provocando così l’ostruzione degli organi interessati, prevalentemente bronchi, intestino e pancreas.
Nell’albero bronchiale (il cui grado di coinvolgimento è il principale responsabile della gravità della malattia), si innesca un circolo vizioso infiammazione-infezione che porta infine alla destrutturazione del tessuto polmonare.
La fibrosi cistica è una malattia che colpisce molti organi e che produce una varietà di sintomi tra cui:
-Tosse persistente dapprima stizzosa poi catarrale
-Respiro sibilante e affanno
-Infezioni bronchiali e polmonari frequenti
-Diarrea cronica con emissione feci oleose e maleodoranti, in alcuni casi ostruzione intestinale alla nascita (ileo da meconio) e spesso ostruzioni intestinali ripetute in età adolescenziale e adulta
-Scarso accrescimento in peso e altezza
-Sudore salato
La terapia di questa malattia ha avuto negli ultimi anni un notevole sviluppo.
Infatti, accanto ad una terapia dei sintomi che consistono in farmaci rivolti al difetto di base e fino ad oggi curano alcune mutazioni si comincia ora a disporre di terapie personalizzate che curano il difetto di base in alcune forme geniche di FC e si spera che, entro alcuni anni, tutte le mutazioni genetiche saranno curabili.
La fibrosi cistica altera le secrezioni di molti organi che, risultando più dense, disidratate e poco fluide, contribuiscono al loro danneggiamento.
A subire il maggiore danno sono i bronchi e i polmoni: al loro interno il muco tende a ristagnare, generando infezione e infiammazione ingravescenti.
Queste, nel tempo, tendono a portare all’insufficienza respiratoria.
Oltre che respiratori, i sintomi sono a carico del pancreas, che non svolge l’azione normale di riversare nell’intestino gli enzimi: ne deriva un difetto di digestione dei cibi, diarrea, malassorbimento, ritardo di crescita nel bambino e scadente stato nutrizionale nell’adulto. Il progredire del danno pancreatico porta spesso con l’età a una forma di diabete.
Altre manifestazioni possono riguardare l’intestino, il fegato, le cavità nasali e nel maschio i dotti deferenti.
Compromesse abitualmente sono le ghiandole del sudore, che producono un sudore molto salato, evento che rende il test del sudore fondamentale per la diagnosi.
Ad oggi, le cure sono dirette ai sintomi e alla prevenzione delle complicanze.
Esistono protocolli terapeutici condivisi a livello internazionale che, presso centri specializzati, vengono adattati all’età e ai sintomi del singolo malato.
In linea generale prevedono antibiotici per le infezioni polmonari, aerosol di antibiotici e farmaci fluidificanti le secrezioni, fisioterapia respiratoria, enzimi digestivi, nutrizione ipercalorica, trattamento delle complicanze.
Il trapianto polmonare è una prospettiva terapeutica per i pazienti con insufficienza respiratoria irreversibile.
Si suppone che la fibrosi cistica sia apparsa nel XXXI secolo a.C. circa, a causa di una mutazione genetica diffusa in Europa attraverso le migrazioni di popolazioni primitive.
In uno scritto del XVIII secolo si riporta:
«Guai per il bambino che sapora di salato da un bacio sulla fronte, perché è maledetto e presto deve morire».
In alcuni testi di storia medioevale germanica è riportato un altro detto della tradizione popolare che recita pressappoco così: “Morirà presto il bambino la cui pelle baciata avrà sapore di sale”.
Il detto allude a una caratteristica tipica della fibrosi cistica, l’elevata concentrazione di sale nel sudore, fatto che costituirà poi la base del principale test diagnostico della malattia, il test del sudore.
Ciò dimostra l'associazione tra la perdita di sale e la malattia.
Nel XIX secolo, Karl von Rokitansky descrisse un caso di morte fetale con peritonite da meconio, una complicazione di ileo da meconio associato alla fibrosi cistica.
L'ileo da meconio è stato descritto nel 1905 da Karl Landsteiner.
Nel 1936, il Prof. Guido Fanconi, pediatra dell’università di Zurigo pubblicò un documento che descriveva una connessione tra la celiachia, la fibrosi cistica del pancreas e le bronchiectasie.
Vengono indicati due bambini deceduti che, all’esame autoptico, presentavano fibrosi pancreatica e bronchiectasie, due caratteristiche fondamentali della malattia, anche se il prof. Fanconi non la riconobbe come una malattia specifica su base genetica.
Nel 1938 Dorothy Hansine Andersen della Columbia University di New York pubblicò un articolo, dal titolo: "Fibrosi cistica del pancreas e suo rapporto con la celiachia: uno studio clinico e patologico", sull'American Journal of Diseases of Children.
Fu la prima a descrivere le caratteristiche della fibrosi cistica del pancreas e a correlarla con le manifestazioni intestinali e polmonari.
Andersen era una anatomopatologa ed ebbe modo di studiare all’esame autoptico un forte numero di bambini deceduti precocemente per una storia di diarrea cronica, malnutrizione grave e pesanti disturbi broncopolmonari.
Ciò che colpì in particolare la ricercatrice erano in tutti quei bambini le gravi alterazioni del pancreas, trasformato completamente in una struttura caratterizzata da fibrosi e piccole diffuse cisti: la chiamò “fibrosi cistica del pancreas” e pensò che la complessità del quadro clinico che portò quei bambini alla morte fosse dovuta alla malattia del pancreas.
Per tale caratteristica venne proposta dal Prof. Farber nel 1943 il nome di mucoviscidosis. Quella denominazione fu a lungo usata in Europa, anche in Italia (Mucoviscidosi), e rimane in uso tuttora in Francia (Mucoviscidose) e nei paesi tedeschi (Mucoviszidose).
Nei paesi anglosassoni la denominazione rimase invece quella originale, abbreviata in Cystic Fibrosis (fibrosi cistica): questa comunque è diventata da molto tempo la denominazione scientifica ufficiale in tutto il mondo.
Nel 1952 il Prof. Paul di Sant'Agnese, medico e ricercatore italiano migrato a New York nel 1938, scoprì anomalie negli elettroliti del sudore.
Nella torrida estate di New York del 1952 morirono parecchi bambini, già riconosciuti come affetti da fibrosi cistica: il Prof. Di Sant’Agnese scoprì la causa di quelle morti nell’eccessiva concentrazione di sale nel sudore che, causa l’alta sudorazione, provocava una fatale perdita di sali e disidratazione nell’organismo di quei bambini.
Da qui nacque il test del sudore, il più sensibile e specifico test diagnostico per la malattia: il metodo per raccogliere e analizzare il sudore fu messo a punto dai ricercatori Gibson e Cooke poco dopo la scoperta di Di Sant’Agnese e quel metodo (iontoforesi pilocarpinica) rimane tutt’oggi il test di riferimento principale per la diagnosi di fibrosi cistica.
Il test del sudore è stato sviluppato e migliorato nel corso del decennio successivo.
Ci vorranno alcuni anni per capire che si trattava di una malattia genetica di tipo autosomico recessivo, che interessava molti organi e che la sua caratteristica fondamentale era quella di presentare secrezioni (muco) dense e viscide che ostruivano i canali di ghiandole esocrine e di vari organi (bronchi, vie biliari, intestino, pancreas, e altri), danneggiandoli progressivamente e in modo irreversibile.
Inoltre per primo ipotizzò che la fibrosi cistica fosse una malattia recessiva e che fosse possibile utilizzare la sostituzione degli enzimi pancreatici per curare i bambini colpiti.
Nel 1989 Lap-Chee Tsui ha guidato un team di ricercatori, presso l'Hospital for Sick Children di Toronto, che ha portato alla scoperta del gene responsabile della malattia.
Oggi, come scrive la Dott.ssa Graziella Borgo nel suo articolo pubblicato il 16 settembre 2020 sul sito fibrosicisticaricerca.it dal titolo “Storia della fibrosi cistica: come e quando si è diffusa la mutazione più frequente f508del” ci sono particolari tecniche che permettono di stabilire da quando è presente in una popolazione un certo gene e se nel corso del tempo è stato soggetto a mutazioni. Sono tecniche che combinano la genetica molecolare (lo studio fine dei geni, la sequenza del DNA che li compone, la loro funzione e così via) con potenti programmi informatici di statistica.
Si studiano alcuni marcatori del gene (microsatelliti), che sono soggetti a molteplici combinazioni ogni volta che sono trasmessi da padre in figlio; la loro variabilità può dare una misura del numero di generazioni coinvolte e dal numero di generazioni si può risalire al periodo storico a cui attribuire l’origine dell’evento genetico.
Un gruppo di autorevoli genetisti di svariate nazionalità (americani ed europei), con questo lavoro, ha puntato la sua attenzione sulla più diffusa mutazione del gene CFTR, F508del.
Hanno studiato, con le tecniche di cui sopra, 190 soggetti con FC e mutazione F508del e le loro famiglie, che avevano sia origini che residenza attuale in vari paesi europei: Francia, Irlanda, Ucraina, Germania, Grecia e altri.
In questo modo sono risaliti ai periodi storici in cui la mutazione F508del sarebbe comparsa in Europa: in un periodo che va dal 4725 al 4600 a.C., i primi paesi interessati sembrano essere gli attuali Francia, Irlanda e Danimarca.
In epoca successiva, intorno al 3575-3200 a.C., seguono i paesi del centro Europa: Austria e Cecoslovacchia.
Da ultimi, fra il 1300-1175 a.C., F508del si diffonde in Grecia e in Albania.
Ecco allora che il gradiente storico di diffusione corrisponderebbe anche al gradiente di maggior frequenza della mutazione F508del nelle popolazioni europee, che sappiamo molto maggiore nei paesi del Nord Europa rispetto a quelli del Sud.
Studiando le civiltà preistoriche, i genetisti hanno ipotizzato che la diffusione della F508del sia dovuta a una popolazione molto mobile, che segue grandi rotte di migrazione lungo le coste dell’Atlantico e si sposta in Europa da Ovest verso il Nord, poi verso il Centro e l’Est.
È una popolazione caratterizzata dalla Bell Beaker culture, cioè dalla capacità di fabbricare un tipico vaso a campana ritrovato nei villaggi preistorici. Erano abili artigiani capaci di manufatti di ceramica, esperti nella ricerca e nel lavoro di metalli preziosi, utilizzati nell’ultimo periodo per fabbricare armi.
Questa popolazione in epoche storiche successive sembra perdere le sue caratteristiche identitarie, probabilmente si mescola con le popolazioni preesistenti e se ne perdono le tracce: intanto la mutazione F508del si diffonde.
Questa nuova teoria vorrebbe rispondere alla domanda su come e dove F508del si è diffusa, non pone ipotesi sul perché.
In pratica, non si sa ancora se la particolare frequenza di F508del e quindi dei portatori di fibrosi cistica corrisponda a un vantaggio genetico.
Il vantaggio genetico è stato dimostrato per i portatori di talassemia: non si ammalano di malaria e questo li ha resi molto frequenti su tutte le coste del Mediterraneo, in cui la malaria era pericolosa malattia endemica.
In passato, alcuni studi hanno ipotizzato che il portatore di fibrosi cistica fosse avvantaggiato durante le grandi epidemie di colera (il malfunzionamento di CFTR a livello intestinale con mancato trasporto di elettroliti e acqua lo avrebbe protetto dalla mortale diarrea che accompagna questa infezione); o che fosse più adatto al passaggio da una civiltà nomade a quella stanziale con allevamento di animali da latte: avrebbe sofferto meno della diarrea da intolleranza al lattosio, lo zucchero del latte .
Finora nessuna ipotesi è sufficientemente accreditata, ma le ricerche continuano.
Per maggiori informazioni "Respiriamo insieme - viaggio nel mondo della fibrosi cistica ".